Estimulação Ovariana em Mulheres Más-Respondedoras

Os avanços nos tratamentos de reprodução assistida e na descoberta de novos medicamentos utilizados para a estimulação ovariana são notáveis, porém, em alguns casos, como em mulheres más-respondedoras, os medicamentos existentes não são muito eficientes. As mulheres más-respondedoras apresentam uma baixa taxa de resposta aos estímulos ovarianos com medicamentos hormonais, recrutando um número de óvulos menor do que o esperado, o que diminui as chances de sucesso de gravidez, já que nem todos os óvulos terão boa qualidade para serem fertilizados.

O termo “má-respondedora” já recebeu muitas definições, levando a controvérsias na literatura científica. Para minimizar o conflito de definições, a Sociedade Europeia de Reprodução Humana (ESHRE) criou o Critério de Bologna que define como má-respondedora a mulher que atender a pelo menos dois dos critérios:

• Idade materna avançada (≥40 anos)
• Fatores de risco para má-resposta
• Má-resposta em ciclo de estimulação ovariana convencional prévio (≤ 3 óvulos)
• Exames de reserva ovariana alterados:

Contagem de folículos antrais <5-7

Hormônio Anti-Mülleriano: <0.5-1.1 ng/ml

• Apresentar dois episódios de má-resposta em ciclos com máxima estimulação ovariana (300 UI de FSH)

Portanto, a má-resposta pode ser mensurada através de exames para dosagem de FSH e estradiol no início do ciclo menstrual, contagem de folículos antrais através de exame de ultrassom e dosagens dos níveis de hormônio Anti-Mülleriano para verificação da reserva ovariana. Quando uma paciente apresenta os Critérios de Bologna, existem protocolos específicos que podem ser utilizados para melhorar a estimulação ovariana, porém, eles ainda possuem resultados limitados. Desse modo, as más-respondedoras, que representam aproximadamente 9-24% das mulheres que fazem FIV, são um desafio para os especialistas em reprodução humana, especialmente na busca pelo melhor protocolo de estimulação.

Antes de se iniciar um tratamento de FIV, o médico irá solicitar vários exames para compor o check-up da fertilidade. Ao analisar os exames, poderá ter informação prévia sobre os fatores de risco para má-resposta. Os principais fatores de risco são:

• Idade materna avançada que leva à baixa reserva ovariana e baixa qualidade embrionária
• Antecedentes de quimioterapia prévia
• Cirurgias ovarianas prévias
• Falência ovariana precoce (FOP) – menopausa precoce
• A dosagem de FSH sérico entre o 3° e o 5° dia do ciclo menstrual acima de 10 UI/L também pode significar baixa resposta, embora esse exame seja pouco preciso para o diagnóstico, já que mulheres com FSH normal também podem apresentar baixa resposta.

Se for constatado que a paciente é uma má-respondedora, existem alguns protocolos de estimulação alternativos que podem ser usados. O mais utilizado é o protocolo curto com uso de antagonista de GnRH e dose máxima de gonadotrofinas de 300 UI/dia. Aumentar ainda mais essa dose não resultará em nenhum benefício à paciente, e, pelo contrário, poderá aumentar o risco de complicações médicas. O protocolo curto é mais indicado para esse tipo de paciente porque irá bloquear os ovários por menos tempo do que o protocolo longo.

Outra opção é realizar a suplementação do protocolo de estimulação com hormônio luteinizante (LH). Esse protocolo de FSH combinado com LH pode ser realizado através da adição de LH recombinante (300 UI de rFSH  + 75 UI de LH a partir do sexto dia) ou utilizando drogas como a gonadotrofina menopáusica humana (hMG), que contém tanto FSH quanto LH (300 UI).

Existem protocolos alternativos para más-respondedoras que poderão ser indicados pelo médico especialista em reprodução humana, de acordo com o quadro clínico:

1. Mini-FIV: Esse protocolo é especialmente indicado quando as pacientes já passaram por estimulação ovariana com altas doses de gonadotrofinas e mesmo assim apresentaram menos de três folículos. Apesar de utilizar estimulação ovariana mais curta, recrutando menos óvulos, estes são de melhor qualidade e têm maiores chances de implantação
2. Protocolo Microflare: Utiliza agonista do GnRH (acetato de leuprorrelina ou triptorrelina) em administração diferente do protocolo longo. Previamente ao estímulo são utilizadas pílulas anticoncepcionais orais (AO) para evitar cistos remanescentes no ovário e produzir crescimento folicular homogêneo. O agonista é iniciado três dias após a interrupção do AO, com a intenção de provocar o chamado efeito “flare” que resulta na liberação de gonadotrofinas endógenas (produzidas pelo próprio corpo). O efeito flare é somado ao efeito das gonadotrofinas exógenas (medicamentos hormonais), recrutando mais folículos e auxiliando no crescimento destes.
3. Protocolo DuoStim: Nesse protocolo são realizadas duas estimulações ovarianas e duas aspirações de óvulos no mesmo ciclo, com o intuito de aumentar o número de óvulos coletados. A segunda coleta de óvulos é realizada na fase lútea da primeira. Todos os óvulos/embriões são congelados e transferidos no próximo ciclo natural da paciente ou após preparo endometrial com medicações adequadas.

Algumas alternativas complementares também podem ser utilizadas para melhorar o desempenho da resposta à estimulação ovariana. As principais opções são:

• Hormônio GH
• Uso de testosterona antes do estímulo ovariano
• Dehidroepiandrosterona (DHEA) – hormônio fabricado pelas glândulas suprarrenais do nosso corpo. A insuficiência desse hormônio pode causar alguns desequilíbrios na vida reprodutiva da mulher.
• Coenzima Q10 – antioxidante
• G-CSF – fator estimulante de colônias de granulócitos

A estimulação ovariana em pacientes más-respondedoras, embora apresente muitas alternativas terapêuticas, continua sendo um desafio para os médicos. O especialista em reprodução humana irá escolher o melhor protocolo para cada caso individual, podendo alternar com outros protocolos à medida que ocorrerem insucessos.